核酸药物发展的机遇与挑战有哪些新的形式正在出现

MRNA，siRNA，反义核酸，RNAa等疗法使核酸药物电路在治疗人类疾病的道路上充满了新的可能性伴随着新机遇不断涌现的发展趋势，给药系统也成为核酸药物疗效的关键环节目前，核酸药物在中国仍处于发展的初级阶段，有哪些新的形式正在出现备受业内关注的肝外给药系统进展如何

日前，2022年第六届未来医疗百强会，与高淳HCare共同主办核酸药物创新与发展论坛大会聚集了该领域的优质企业和机构，众多行业专家齐聚一堂，共同探讨不同类型核酸药物，递送技术和RNA靶向治疗的市场前景，技术进步和未来发展机遇

伴随着最近几年来Spinraza等几种核酸药物的上市和临床需求的不断增加，核酸药物有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三大类药物早期，高轩投资了多个子领域的代表性企业，如艾博生物，圣音生物，星瑞医药，中美康瑞等，涵盖新冠肺炎mRNA疫苗，自我复制mRNA，mRNA肝外给药系统，小核酸和小活化RNA等多种疗法，致力于推动核酸药物的不断创新和发展

杨振军教授，北京大学教授，博士生导师，原药物化学系副主任，致力于siRNA及其mRNA的药性研究针对现状，利用具有自主知识产权的新型核苷类脂材料包裹核酸药物，在静脉注射递送siRNA及其反义链5’—偶联物和肌肉注射递送mRNA新冠肺炎疫苗方面取得了新进展

杨振军教授表示，团队拥有低毒高效的中性脂质材料和自主研发的阳离子脂质材料通过调节脂质材料的比例，在一定程度上实现了各种功能核酸在体内不同器官组织的靶向输送这种新制剂不仅可以实现肝脏以外的组织输送，包括胰腺和肺，甚至在未来，可想而知是否有可能将这种制剂应用于治疗跨越血脑屏障的脑部疾病

星瑞医药致力于根据尚未满足的临床需求开发创新的mRNA药物在此，星瑞医学创始人兼CEO胡荣宽介绍星瑞医学创始人程强博士的原创科研成果

程博士在传统四组分LNP的基础上，创造性地加入了带不同电荷的分子，发现如果加入带正电荷的分子，LNP会在肺部表达荧光素酶，如果加入带负电荷的分子，荧光素酶会在脾脏中特异性表达，如果加入中性分子，LNP将聚集在肝脏中表达荧光素酶。

盛银生物CEO王为民介绍了盛银生物研发的传递平台，专注于偶联传递平台，可做成模块化形式，帮助解决细胞内外的传递障碍盛银生物将这个传递平台分为三个不同的模块:靶向配体模块，传递增强子模块，序列和特定位点的化学修饰模块通过观察和实验数据，证明圣音生物认为其GalNAc耦合传递平台可以拥有同类产品中最好的性能正因为有了这样的传递平台，圣音生物才有了针对肝脏的RNAi药物研发引擎

针对肝外给药平台，采用生银生化SAR法开发了一种新的给药平台如果你对某个细胞及其受体感兴趣，你会选择不同类型的分子库进行筛选，然后利用内部的药物化学能力进行合理的SAR设计，合成许多偶联的化合物，并在体内外反复验证，这样你就可以快速建立起圣阴生物的肝外给药平台

中美康瑞董事长兼首席执行官李龙成表示，目前，中美康瑞的RNA激活技术在非肌层浸润性膀胱癌和脊髓性肌萎缩项目的临床前实验中取得了积极的研究进展。

此外，中美康瑞还开发了独特的SCAD智能化学辅助输送系统和全新升级版的e SCAD输送系统该系统是一种全新的基于化学修饰和缀合技术的小核酸递送技术，可实现肝外组织的有效递送可实现组织分布广，细胞摄取好，体内长效，安全性能得到很好的保证，工艺放大和生产相对简单目前，中美康瑞已经完成了非常全面的SCAD预开发，还将进行肺部和眼球的交付测试

论坛:核酸药物发展的机遇与挑战

在圆桌论坛中，创投执行董事常楠楠作为主持人，与星瑞医药创始人兼CEO胡荣宽，圣音生物CEO，罗氏中国加速器负责人唐秋松，鲁药业高级副总裁李杰等共同探讨了核酸药物在未来发展中会遇到的机遇和挑战四位嘉宾结合自身领域发表了自己的看法

圣音生物CEO王为民认为，小核酸药物在常见病的治疗市场上，相对于小分子药物，抗体药物等生物药物，有自己的差异化优势首先，小核酸场可以针对传统意义上不能入药的靶标，其次，小核酸是平台技术，可以模块化的形式开发新药，从而缩短研发周期，另外，小核酸药物的开发技术已经比较成熟，可以发挥药物的长效作用可能一次注射就有半年或一年的疗效，给药次数相对减少，所以患者的依从性会提高另外，小核酸药物以特定序列靶向mRNA，会有更好的特异性同时，在目前小核酸领域的临床试验中，其低毒性也得到了不断的验证一般来说，小核酸药物的临床开发和转化率会比较高

罗氏加速器中国区负责人唐秋松从跨国药企的角度探讨了核酸药物的未来发展前景他认为，无论是小分子，大分子药物还是RNA药物，都需要考虑合适的靶点和相应的适应症，根据患者的临床需求选择最合适的治疗方案罗氏的反义核酸，siRNA，mRNA和针对RNA的小分子药物已经有所布局和尝试，包括针对中枢神经系统，肺部和眼科的核酸药物其中，以RNA为靶点的小分子药物将成为未来潜在的发展方向以脊髓性肌萎缩为例诺华公司的SMA基因疗法Zolgensma售价超过200万美元但如果用RNA靶向小分子药物治疗这种罕见疾病，一年的费用可能只有10万美元，可以每天口服在患者依从性和价格方面更有优势

唐秋松表示，罗氏在不同类型的核酸药物上已经做了一些尝试和布局除了合作开发等方式，加速早期孵化也是希望将不同疗法，不同类型核酸药物的早期R&D经验和转化能力分享给初创企业

齐鲁制药股份有限公司高级副总裁李杰分享了从监管层面对核酸药物临床研究和管理的一些建议临床研究作为一项庞大的系统工程，不仅需要充分了解相关产品的特性和临床前的数据，还需要协调研究者和临床研究机构的工作，最终产生完整的产品有效性，安全性和质量可控性的数据，才能提交产品的上市申请

在临床前阶段，需要充分了解监管部门的临床前研究和临床研究的技术要求在临床研究的应用阶段，需要选择多才多艺的研究人员共同制定计划，最好能系统地帮助进行一，二，重点临床研究另外，申请IND以及进入临床阶段后的每一个重要里程碑，都要与相关监管部门进行充分沟通同时，在临床试验阶段，我们需要找到非常有经验的CRO和CDMO来供应临床样本，为未来的商业生产做准备

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